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화학 시약은 표적 및 경로를 검증함으로써 약물 발견을 간소화할 수 있습니다
Thermo Scientific 화학 프로브는 단백질 기능의 선택적 저분자 조절자로서 연구자들이 세포 기반 또는 동물 연구에서 분자 표적에 대한 기계적 및 표현형 질문을 할 수 있도록 설계되었습니다.
화학 프로브는 학술 및 제약 약물 발견 연구 및 개발 모두에서 중요한 구성 요소를 나타냅니다. 이 화합물은 약물 개발 및 임상 시험의 시간과 비용을 발생시키기 전에 경로 또는 표적을 추구하는 기술 및 생물학적 위험을 줄이는 데 도움이 됩니다. 화학 프로브는 치료 적응증을 위해 새로운 분자 표적을 검증하는 데 필수적입니다.
약물 발견 과정의 화학 프로브
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각 Thermo Scientific 화학 프로브에는 화학 프로브 품질의 핵심 기준인 알려진 작용 기전(mechanism of action, MoA)이 있습니다. 각각은 허용되는 표준을 충족하고자 분자 구조 및 화학적 순도에 대해 검증되었습니다. 당사의 포트폴리오는 광범위한 표적 영역과 응용 분야를 지원합니다.
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화학 프로브와 그 사용 시기 및 사용해야 하는 이유에 대한 자세한 내용은 아래를 참조하십시오
화학 프로브란 무엇이며 약물 발견에 어떻게 유용합니까?
화학 프로브는 특정 방식으로 특정 단백질 표적을 조절하는 것으로 알려진 저분자 화합물입니다. 그런 다음 약물 발견 및 개발에 사용하여 해당 표적 또는 경로를 조절하는 효과를 조사할 수 있습니다. 프로브를 사용하면 시간과 비용이 많이 드는 개발 및 임상 시험 과정을 시작하기 전에 동일한 표적을 목표로 한 약물이 효과가 있는지 미리 알 수 있습니다.
- 최근의 약물 발견 용어와 일치하긴 하지만 이러한 화학 프로브의 사용은 유전체학 연구에 사용되는 프로브(시료 게놈에서 보완적 염기서열을 검색하는 데 사용할 수 있는 형광 또는 방사성 태그로 라벨링된 DNA 또는 RNA 염기서열)와 혼동해서는 안 됩니다.
화학 프로브는 분자 표적과 세포 또는 유기체에서 표적을 조절하는 데 따른 광범위한 생물학적 결과 간의 관계를 설정하는 데 도움이 될 수 있습니다. 또한 해당 표적과 관련된 새로운 생물학을 발견하고, 표적과 표현형 간의 관계를 명확히 하며, 특정 표적이 질병의 진행 또는 결과에 영향을 미치는 적절한 중재 지점인지 검증하는 데 도움이 될 수 있습니다. 화학 프로브는 표적에 대한 임상적 검증이 아닌 생물학적 검증을 제공합니다.
국제 생물의학 과학자들의 열린 과학 동맹인 Target 2035 이니셔티브는 2035년까지 열린 과학을 사용하여 인간 단백질체 전체에 대한 화학 프로브의 개발을 촉진한다는 목표를 세웠습니다.
화학 프로브는 약물과 어떻게 다릅니까?
효과가 있는 것으로 보이는 프로브는 경우에 따라 약물에 사용하거나 약물로 개발할 수 있습니다. 그러나 대부분의 프로브는 좋은 약물을 만들려는 임상 환경에서 궁극적으로 약물 유사(drug-like) 특성, 안전성, 효과를 나타내도록 설계되거나 선택되지는 않습니다.
약물도 가끔 프로브로 사용될 수 있지만, 그럴 때는 주의해야 합니다. 약물의 MoA는 여러 단백질과 경로에 관여하거나 정의되지 않았거나 알려지지 않은 것일 수 있습니다. 반면, 프로브의 목적은 단일 MoA를 검증하는 것입니다.
저분자 약물 및 화학 프로브 비교
| 약물 | 프로브 |
|---|---|
| 안전하고 효과적이어야 함 | 특정 생물학적 질문을 함 |
| 정의되지 않은 작용 기전(MoA)이 있을 수 있음 | 정의된 MoA 필요 |
| 여러 표적에 영향을 줄 수 있음 | 필요한 표적 단백질에 대한 높은 선택성 |
| IP 제한, 제한적 가용성 | 물리적 화합물과 방사능 데이터 모두 자유롭게 사용 가능 |
| 인간의 생체이용률을 가져야 함 | 생체이용률과 같은 약물 유사 속성 불필요 |
| 물리화학적 특성을 위한 높은 표준 (분자량, 친유성 등) | 구조적으로 연관성이 있는 비활성 및 구조적으로 연관성이 없는 활성 화합물을 사용하면 값이 현저히 향상됩니다. |
| 의약품 속성에 대한 높은 표준 (안정성, 합리적이고 경제적인 합성, 정의된 결정화 형태 등) | |
표: Arrowsmith CH, Auda Je, Austin C et al. The promise and peril of chemical probes. | |
왜 화학 프로브를 사용해야 합니까?
화학 프로브는 표적과 경로에 대한 이해를 개선하여 새로운 제약의 발견과 개발을 가능하게 하고 가속화할 수 있습니다. 예를 들어, 2010년에 처음 발표된 JQ1 및 I-BET, BET 억제제 프로브는 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukaemia, AML) 및 다발성 골수종(multiple myeloma, MM)과 관련이 있으며 이미 30건 이상의 임상시험을 진행했습니다.1
화학 프로브를 먼저 사용하지 않고 약물 개발을 추진하는 것은 결과적이고 비용이 많이 들 수 있습니다. 예를 들어, 화합물 iniparib은 초기 poly(ADP-ribose) polymerase(PARP) 억제제로 개발되었고, 특히 BRCA 매개 종양에 대해서는 더욱 그러했습니다. 3상 임상 시험에서 iniparib이 실패했을 때, PARP 억제가 효과가 있기는 했는지, 전체 필드가 위험에 처했는지에 대해 의문이 제기됐습니다. 추후, PARP 작용에 대한 iniparib의 효과는 입증되지 않았고 비특이적으로는 시스테인 함유 단백질을 변형하는 것으로 나타났습니다. 이와 대조적으로, olaparib 및 veliparib과 같은 검증된 PARP 억제제는 BRCA 매개 모델 및 환자에서 극적인 항종양 작용을 보여주었습니다.2 3
Olaparib 및 이의 Maybridge 컬렉션 전구체 분자. 2014년 BRCA 돌연변이 난소암 치료를 위해 FDA 승인을 받은 Olaparib(오른쪽, 상표명 Lynpartza)은 규제 승인을 받은 여러 약물 중 하나인 Maybridge 스크리닝 컬렉션(왼쪽)의 화합물을 사용하여 개발되었습니다. Lynparza는 현재 BRCA 돌연변이 전이성 췌장암에 대한 일차 유지 치료제이며, 일부 환자의 질병 진행 또는 사망 위험을 줄여줍니다.
Lin 등(2019)은 CRISPR-Cas9 돌연변이 유도를 사용하여 자신이 표적으로 삼고 있는 단백질에 대한 유전자를 녹아웃함으로써 다양한 시험 단계에서 10개의 암 약물과 표적을 조사했습니다. 10건의 모든 사례에서 세포들이 계속 증식하면서 표적 단백질이 암 세포 증식에 필수적인 것은 아니라는 것을 보여주었습니다.
게다가, 10개의 약물 모두 효과를 유지했는데, 이 약물들이 암 세포를 죽인 것은 표적 이탈 효과 때문이라는 것을 의미했습니다! 저자들은 약물 후보자의 MoA를 임상적으로 사전에 검증함으로써 임상 시험에서 암 약물의 97%의 실패율을 낮출 수 있다고 주장했습니다.4
화학 프로브는 언제 사용해야 합니까?
일반적인 약물 발견 워크플로우에서 화학 프로브는 종종 고처리량(HTS) 또는 단편 스크리닝을 사용하여 특정 방법으로 표적에 영향을 미치는 화합물(hits)을 식별하고, 의약 화학 방법을 사용하여 유망한 히트(hits)를 리드(lead) 후보자로 개발한 후에 사용됩니다. 이 프로브는 리드 화합물에 의해 사용되는 작용 및 경로를 평가하기 위해 사용되며 임상 시험의 시간과 비용을 발생시키기 전에 위험을 줄입니다.
많은 저자들이 유전자 제거, 억제 또는 편집과 같은 유전자 방법을 보완하기 위해 화학 프로브를 사용할 것을 제안합니다.1 화학적 방법은 유전적 방법보다 더 빠르고 초점을 맞출 수 있으며, 다양한 세포 및 동물 모델을 활용할 수 있습니다. 따라서 유전자 조작 또는 임상 시험 전에 표적을 검증하는 데 주로 사용됩니다.
화학 프로브의 품질을 어떻게 평가할 수 있습니까?
고품질 화학 프로브를 위한 바람직한 특성에 대한 합리적인 합의가 있습니다.5
- 생물학적 특성에는 알려진 MoA, 높은 체외 역가, 높은 선택성, 세포에서 입증된 표적상 효과가 있습니다.
- 물리화학적 특성에는 안정성, 용해성, 멤브레인 투과성 및 특성화되고 재현성 있는 구조가 포함됩니다.
- 피해야 할 Pan-assay interference(PAINS) 특성에는 공유 반응성, 산화환원 활성 및 콜로이드 응집이 포함됩니다.
일부 저자는 대상 단백질의 생체외(in vitro) 유효성 <100nM와 같이 특성에 대한 정량적 지표를 정의했지만,1 다른 이들은 이러한 지표는 주어진 표적에 대해 사용가능한 것에 따라 조정되어야 한다고 주장합니다.6
다양한 공공 리소스를 통해 특정 프로브에 대한 이 데이터를 얻을 수 있습니다.6 전문가가 지정한 리소스 카테고리를 선도하는 Chemical Probe Portal은 벤치마크 데이터와 편향되지 않은 전문가 리뷰 및 조언을 제공하기 위해 2015년에 설립되었습니다. 또한 과거에 표적을 연구하는 데 사용되었던 역사적인 화합물의 유용한 목록이 포함되어 있으며, 대부분의 경우는 벤더가 여전히 제공하고 있지만 유효한 프로브로서의 자격을 갖추기에 충분히 선택적이거나 강력한 것은 아닙니다.
PI3 키나아제 PIK3CA에 대한 Chemical Probes Portal 검색 결과. PIK3CA에 대해 매우 선택적인 alpelisib(BYL 719)과 다른 PI3K 아이소형을 억제하는 pictilisib(GDC-0941) 두 가지 프로브는 강력한 검토 결과를 얻습니다. 관심 있는 생물학적 맥락에 따라 성공적으로 사용할 수 있습니다. 세 번째인 최신 프로브 NVP-CRL 457은 아직 검토 중입니다. 1990년대에 PI3 키나아제를 연구하는 데 선호된 화학 억제제인 LY294002는 키나아제 및 기타 표적의 광범위한 억제 때문에 나열된 것보다 열등한 역사적 화합물로 나열되어 있습니다.6
컴퓨팅 리소스 카테고리에서 ProbeMiner는 객관적이고 정량적인 데이터 기반 프로브 평가를 위한 소스 역할을 합니다. 이 두 데이터베이스는 상호 보완적인 것으로 볼 수 있습니다.
모든 Thermo Scientific 화학 프로브는 알려진 MoA를 화학 프로브 품질의 핵심 기준으로 사용하고 있으며 많은 프로브가 프로브 데이터베이스에서 높은 등급을 달성합니다. 그러나 아직 확증 데이터가 부족하여 순위를 크게 매길 수 없는 경우도 있습니다.
1Arrowsmith CH, Audia JE, Austin C, et al. The promise and peril of chemical probes. Nat Chem Biol. 2015: 11: 536 541. 전체 내용
2Blagg J, Workman P. Choose and use your chemical probe wisely to explore cancer biology. Cancer Cell. 2017; 32: 9 25. 전체 내용
3A conversation on using chemical probes to study protein function in cells and organisms. Nat Commun. 2022; 13: 3757. 전체 내용
4Lin A, Giuliano CJ, Palladino A, et al. Off-target toxicity is a common mechanism of action of cancer drugs undergoing clinical trials. Sci Transl Med. 2019; 11: 509. 전체 내용
5Wagner BK. Introduction to chemical probes. In Brennan P, Rodriguez SV (eds.), The discovery and utility of chemical probes in target discovery. 2020; Royal Society of Chemistry, pp. 1 13. 전체 내용
6Antolin AA, Workman P, Al-Lazikani B. Public resources for chemical probes: The journey so far and the road ahead. Future Med Chem. 2019; 13: 731-747. 전체 내용
화학 프로브 리소스
주요 문서
Arrowsmith et al (2015), The promise and peril of chemical probes
Antolin et al (2019), Public resources for chemical probes