저분자 약물 발견을 위한 단편 라이브러리

단편 기반 약물 스크리닝을 위한 업계 최고의 라이브러리

단편 스크리닝은 저분자 약물 발견에서 새로운 리드(lead) 분자를 신속하게 식별하는 데 있어 가장 많이 선택하는 방법이 되었습니다. 기존 화합물 스크리닝과 비교하여 히트(hit) 확률이 높고 스크리닝해야 하는 단편 수가 적습니다. 이 프로세스는  빌딩 블록을 자물쇠에 맞는 열쇠로 조립하는 것과 같습니다.

저희는 30,000개 이상의 컬렉션에서 2,500개의 고품질 화학 단편을 선택하여 Thermo Scientific Maybridge 단편 라이브러리를 구성했습니다. 이 라이브러리는 다양성, 약물작용발생단 콘텐츠, 신규성으로 인해 업계를 선도하는 검증된 라이브러리입니다.

저분자 스크리닝을 위해 사용 가능한 Maybridge 단편 라이브러리 형식

불소, 브롬 또는 사전-단편(pre-fragments)이 포함된 라이브러리는 아래 특수 단편 라이브러리를 참조하십시오.
 

Maybridge 단편 라이브러리 형식

형식 추천 용도
전체 라이브러리(2,500개 화합물)

적극 추천. 가장 높은 히트(hit) 확률 제공.

코어 라이브러리 세트(1,500개 화합물)

 전체 라이브러리의 다양성 포함. 신속하고 탐색 작업에 적합.
보충 라이브러리 세트(남은 1,000개 화합물) 코어 세트를 스크리닝한 이후, 더 많은 히트를 식별할 수 있는 추가적인 기회 제공.
맞춤형 세트 원하는 수의 단편을 선택하여 구성 가능. 검색 가능한 데이터베이스를 통해 하위 구조 및 계산된 Ro3 파라미터를 기반으로 신속하게 단편을 선택 가능.


완전한 편리성을 위해, 모든 라이브러리는 밀리그램 또는 마이크로몰 양으로 고객의 요구 사항에 따라 맞춤형으로 측정됩니다. 플레이트 또는 바이알 형태로, 아무것도 첨가하지 않은 상태 또는 DMSO나 D6DMSO에 넣은 형태로 주문할 수 있습니다.

저분자 스크리닝을 위한 특수 단편 라이브러리

불소는 종종 약물 분자에서 치환되어 효능을 조절하고 화합물의 물리화학적 및 약동학적 특성을 개선하는 데 도움을 주며, 알려진 약물 분자의 약 20%는 불소를 함유합니다. 단편 스크리닝 시, 불소 표지는 NMR을 사용한 생물물리학 스크리닝과 결정학에 대한 이점을 제공하여 관찰된 전자 밀도에서 단편의 명확한 방향을 가능하게 합니다. 저희는 완벽한 Maybridge 불소 화합물 컬렉션 및 새로운 불소 표지된 단편 라이브러리를 비롯하여 브롬 표지된 단편 및 "사전-단편(pre-fragments)" 라이브러리를 제공합니다.
 

Maybridge 특수 단편 라이브러리

라이브러리 단편 수 설명
Maybridge 불소 단편 컬렉션 >5,300 19F NMR 기반 단편 스크리닝에 적합한 불소-함유 단편 전체 세트입니다. 
Maybridge 19F 단편 라이브러리 380 모든 화합물에 대해 19F NMR 스펙트럼을 사용할 수 있는 Maybridge 플루오로-단편 컬렉션의 다양한 하위 집합은 생물물리학적 방법을 사용하여 단편 스크리닝에 적합한 특성을 가지고 있음을 나타냅니다. Argenta 및 University of Kent와 협력하여 개발되었습니다.
Maybridge 브롬 단편 컬렉션 >1,500 X-선 기반 단편 스크리닝을 위한 브롬-함유 단편
Maybridge 사전 단편 컬렉션 >3000 반응성 "사전단편(pre-fragments)"의 유용한 소스—자체 단편 합성이나 히트(hit) 진화에 필요한 빌딩 블록
복잡한 시료 NMR 스펙트럼 vs 훨씬 간단한 19F 불소 표지 NMR 스펙트럼

복잡한 시료 NMR 스펙트럼 vs 훨씬 간단한 19F 불소 표지 NMR 스펙트럼. (왼쪽) 단편 라이브러리에 있는 모든 화합물의 화학적으로 인코딩된 변환 데이터를 포함한 PBS 내 단편 (1-Methyl-1H-imidazol-4-yl) methylamine (CC03613)에 대한 NMR 스펙트럼 1H-NMR 베이스라인을 실행하지 않고도 스크리닝 워크플로우를 가속화하기 위해, 요청 시 완전한 구조 정보를 갖춘 수성 조건의 1H-NMR 스펙트럼을 사용할 수 있습니다. (오른쪽) 1-Methyl-5-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1Hbenzo[d]imidazole-2-thione (TG00013)에 대한 19F NMR 스펙트럼. 훨씬 더 간단한 19F NMR 스펙트럼은 해석을 간소화하여 "칵테일링"의 현상을 촉진하고 여러 화합물을 함께 스크리닝할 수 있도록 합니다.

Maybridge 단편 컬렉션의 속성

단편 기반 약물 스크리닝에서 Rule of 3(Ro3)는 화합물 스크리닝에 대한 Lipinski의 Rule of 5와 동일합니다.1 Ro3는 분자량이 <300 Da이고, 계산된 분배 계수(cLogP)가 £3여야 하며, 수소 결합 기증자와 수용자의 수는 각각 £3여야 한다고 제안합니다. Ro3 기준 외에도 Maybridge 단편 컬렉션은 순도와 잠재적인 "거짓 리드(false lead)"에 대해 필터링을 적용하여 특정 요구에 맞는 라이브러리를 자유롭게 설계할 수 있습니다.
 

Maybridge 단편 컬렉션의 속성

속성 Maybridge 단편 컬렉션을 위한 함축적인 의미 
Rule of Three (Ro3) 준수 탁월한 흡수, 분포, 대사 및 배출(ADME) 속성 제공
뛰어난 다양성 타니모토 유사성 지수 = 0.66(표준 Daylight 핑거프린트 기준)
PAINS-free 하나의 생물학적 표적과 특이적으로 반응하기 보다는 많은 생물학적 표적과 비특이적으로 반응하는 pan-assay interference compounds(PAINS)을 제거하기위해 필터링됨
실험적으로 측정된 용해도 PBS 버퍼(1 mM)에서 단편의 용해도를 위해 설계되었으며, 확실한 스크리닝 데이터를 보장하고 후보물질 감소를 최소화
>95%의 품질 보장 DMSO 및 수성 조건 모두에서 2,500개 화합물 각각에 대해 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼 사용 가능
SPR을 통해 최적화 GE Healthcare와 협력하여 Biacore 시스템에서 청결 표면 플라스몬 공명(surface plasmon resonance, SPR) 스크린을 실행하여 바람직하지 않은 결합제 제거
화학적으로 "청결" 독성 및 반응성 그룹을 제거하도록 필터링됨
풍부한 약물작용발생단 그러나 결과를 보다 간편하게 해석할 수 있도록 지나치게 복잡하지는 않음
단편 호핑(fragment hopping) 약물 설계에 대한 “단편 호핑(fragment hopping)” 접근 방식이 전체 Maybridge 포트폴리오에 걸쳐 촉진되어 약물작용발생단 조사를 효과적으로 수행함

1Jhoti H, Williams G, Rees DC, Murray CW. The ‘rule of three’ for fragment-based drug discovery: Where are we now? Nat Rev Drug Discov. 2013, 12: 644. PubMed

 

Maybridge 단편 예시

Maybridge 단편 라이브러리의 성공 사례

Maybridge 단편 라이브러리는 피라진아미드를 포함한 다수의 성공적인 단편 스크리닝 프로젝트의 출처가 되었습니다.
Negatu DA, Liu JJJ, Zimmerman M, et al. Whole-cell screen of fragment library identifies gut microbiota metabolite indole propionic acid as antitubercular. Antimicrob Agents Chemother. 2018; 62: e01571-17. PubMed

결핵(TB)은 2016년에 134만 명의 목숨을 앗은 여전한 세계적인 건강 위협입니다. 약물 내성 결핵균의 높은 유병률은 의학적 긴급 상황이며 결핵에 대항하는 새로운 약물의 개발이 필요합니다.

피라진아미드를 비롯한 몇 가지 주요 항결핵 약물은 분자 질량이 123.1 g/mol로 일반적인 약물 유사 분자보다 작습니다. 현재 약물 발견 노력은 분자 질량이 약 400 ~ 500 g/mol인 큰 화합물의 스크리닝에 초점을 맞추고 있습니다. 단편(분자 질량 <300 g/mol) 라이브러리는 항결핵 활성에 대해 체계적으로 연구되지 않았습니다. 여기서 저희는 결핵균에 대항하는 전체 세포 활성을 위해 Maybridge Ro3 라이브러리에 있는 1,000개의 단편 컬렉션을 스크리닝했습니다.

 

스물 아홉 건의 일차 히트(hit)는 피라진아미드와 같거나 더 나은 약물 의존적 성장 억제를 나타냈습니다. 가장 강력한 히트(hit)이며 장내 미생물군에 의해 생성된 대사체인 인돌 프로피온산[IPA; 3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid]을 생체내(in vivo) 프로파일링 하였습니다. 이 분자는 쥐에게 잘 허용되었으며 충분한 약동학적 특성을 보였습니다. 급성 M. tuberculosis 감염된 쥐 모델에서 IPA는 비장에서의 세균 부하를 7배 줄였습니다. 이 연구 결과에 따르면 IPA는 현재 치료법에 대한 추가 치료법으로서 평가되어야 하며 항마이코박테리아 리드 후보를 식별하기 위해 이 단편 라이브러리를 더 자세히 살펴봐야 합니다.

For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.