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단편 기반 약물 스크리닝을 위한 업계 최고의 라이브러리
단편 스크리닝은 저분자 약물 발견에서 새로운 리드(lead) 분자를 신속하게 식별하는 데 있어 가장 많이 선택하는 방법이 되었습니다. 기존 화합물 스크리닝과 비교하여 히트(hit) 확률이 높고 스크리닝해야 하는 단편 수가 적습니다. 이 프로세스는 빌딩 블록을 자물쇠에 맞는 열쇠로 조립하는 것과 같습니다.
저희는 30,000개 이상의 컬렉션에서 2,500개의 고품질 화학 단편을 선택하여 Thermo Scientific Maybridge 단편 라이브러리를 구성했습니다. 이 라이브러리는 다양성, 약물작용발생단 콘텐츠, 신규성으로 인해 업계를 선도하는 검증된 라이브러리입니다.
저분자 스크리닝을 위해 사용 가능한 Maybridge 단편 라이브러리 형식
불소, 브롬 또는 사전-단편(pre-fragments)이 포함된 라이브러리는 아래 특수 단편 라이브러리를 참조하십시오.
Maybridge 단편 라이브러리 형식
| 형식 | 추천 용도 |
| 전체 라이브러리(2,500개 화합물) | 적극 추천. 가장 높은 히트(hit) 확률 제공. |
코어 라이브러리 세트(1,500개 화합물) | 전체 라이브러리의 다양성 포함. 신속하고 탐색 작업에 적합. |
| 보충 라이브러리 세트(남은 1,000개 화합물) | 코어 세트를 스크리닝한 이후, 더 많은 히트를 식별할 수 있는 추가적인 기회 제공. |
| 맞춤형 세트 | 원하는 수의 단편을 선택하여 구성 가능. 검색 가능한 데이터베이스를 통해 하위 구조 및 계산된 Ro3 파라미터를 기반으로 신속하게 단편을 선택 가능. |
완전한 편리성을 위해, 모든 라이브러리는 밀리그램 또는 마이크로몰 양으로 고객의 요구 사항에 따라 맞춤형으로 측정됩니다. 플레이트 또는 바이알 형태로, 아무것도 첨가하지 않은 상태 또는 DMSO나 D6DMSO에 넣은 형태로 주문할 수 있습니다.
저분자 스크리닝을 위한 특수 단편 라이브러리
불소는 종종 약물 분자에서 치환되어 효능을 조절하고 화합물의 물리화학적 및 약동학적 특성을 개선하는 데 도움을 주며, 알려진 약물 분자의 약 20%는 불소를 함유합니다. 단편 스크리닝 시, 불소 표지는 NMR을 사용한 생물물리학 스크리닝과 결정학에 대한 이점을 제공하여 관찰된 전자 밀도에서 단편의 명확한 방향을 가능하게 합니다. 저희는 완벽한 Maybridge 불소 화합물 컬렉션 및 새로운 불소 표지된 단편 라이브러리를 비롯하여 브롬 표지된 단편 및 "사전-단편(pre-fragments)" 라이브러리를 제공합니다.
Maybridge 특수 단편 라이브러리
| 라이브러리 | 단편 수 | 설명 |
| Maybridge 불소 단편 컬렉션 | >5,300 | 19F NMR 기반 단편 스크리닝에 적합한 불소-함유 단편 전체 세트입니다. |
| Maybridge 19F 단편 라이브러리 | 380 | 모든 화합물에 대해 19F NMR 스펙트럼을 사용할 수 있는 Maybridge 플루오로-단편 컬렉션의 다양한 하위 집합은 생물물리학적 방법을 사용하여 단편 스크리닝에 적합한 특성을 가지고 있음을 나타냅니다. Argenta 및 University of Kent와 협력하여 개발되었습니다. |
| Maybridge 브롬 단편 컬렉션 | >1,500 | X-선 기반 단편 스크리닝을 위한 브롬-함유 단편 |
| Maybridge 사전 단편 컬렉션 | >3000 | 반응성 "사전단편(pre-fragments)"의 유용한 소스—자체 단편 합성이나 히트(hit) 진화에 필요한 빌딩 블록 |
복잡한 시료 NMR 스펙트럼 vs 훨씬 간단한 19F 불소 표지 NMR 스펙트럼. (왼쪽) 단편 라이브러리에 있는 모든 화합물의 화학적으로 인코딩된 변환 데이터를 포함한 PBS 내 단편 (1-Methyl-1H-imidazol-4-yl) methylamine (CC03613)에 대한 NMR 스펙트럼 1H-NMR 베이스라인을 실행하지 않고도 스크리닝 워크플로우를 가속화하기 위해, 요청 시 완전한 구조 정보를 갖춘 수성 조건의 1H-NMR 스펙트럼을 사용할 수 있습니다. (오른쪽) 1-Methyl-5-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1Hbenzo[d]imidazole-2-thione (TG00013)에 대한 19F NMR 스펙트럼. 훨씬 더 간단한 19F NMR 스펙트럼은 해석을 간소화하여 "칵테일링"의 현상을 촉진하고 여러 화합물을 함께 스크리닝할 수 있도록 합니다.
Maybridge 단편 컬렉션의 속성
단편 기반 약물 스크리닝에서 Rule of 3(Ro3)는 화합물 스크리닝에 대한 Lipinski의 Rule of 5와 동일합니다.1 Ro3는 분자량이 <300 Da이고, 계산된 분배 계수(cLogP)가 £3여야 하며, 수소 결합 기증자와 수용자의 수는 각각 £3여야 한다고 제안합니다. Ro3 기준 외에도 Maybridge 단편 컬렉션은 순도와 잠재적인 "거짓 리드(false lead)"에 대해 필터링을 적용하여 특정 요구에 맞는 라이브러리를 자유롭게 설계할 수 있습니다.
Maybridge 단편 컬렉션의 속성
| 속성 | Maybridge 단편 컬렉션을 위한 함축적인 의미 |
| Rule of Three (Ro3) 준수 | 탁월한 흡수, 분포, 대사 및 배출(ADME) 속성 제공 |
| 뛰어난 다양성 | 타니모토 유사성 지수 = 0.66(표준 Daylight 핑거프린트 기준) |
| PAINS-free | 하나의 생물학적 표적과 특이적으로 반응하기 보다는 많은 생물학적 표적과 비특이적으로 반응하는 pan-assay interference compounds(PAINS)을 제거하기위해 필터링됨 |
| 실험적으로 측정된 용해도 | PBS 버퍼(1 mM)에서 단편의 용해도를 위해 설계되었으며, 확실한 스크리닝 데이터를 보장하고 후보물질 감소를 최소화 |
| >95%의 품질 보장 | DMSO 및 수성 조건 모두에서 2,500개 화합물 각각에 대해 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼 사용 가능 |
| SPR을 통해 최적화 | GE Healthcare와 협력하여 Biacore 시스템에서 청결 표면 플라스몬 공명(surface plasmon resonance, SPR) 스크린을 실행하여 바람직하지 않은 결합제 제거 |
| 화학적으로 "청결" | 독성 및 반응성 그룹을 제거하도록 필터링됨 |
| 풍부한 약물작용발생단 | 그러나 결과를 보다 간편하게 해석할 수 있도록 지나치게 복잡하지는 않음 |
| 단편 호핑(fragment hopping) | 약물 설계에 대한 “단편 호핑(fragment hopping)” 접근 방식이 전체 Maybridge 포트폴리오에 걸쳐 촉진되어 약물작용발생단 조사를 효과적으로 수행함 |
1Jhoti H, Williams G, Rees DC, Murray CW. The ‘rule of three’ for fragment-based drug discovery: Where are we now? Nat Rev Drug Discov. 2013, 12: 644. PubMed
Maybridge 단편 예시
Maybridge 단편 라이브러리의 성공 사례
Maybridge 단편 라이브러리는 피라진아미드를 포함한 다수의 성공적인 단편 스크리닝 프로젝트의 출처가 되었습니다.
Negatu DA, Liu JJJ, Zimmerman M, et al. Whole-cell screen of fragment library identifies gut microbiota metabolite indole propionic acid as antitubercular. Antimicrob Agents Chemother. 2018; 62: e01571-17. PubMed
결핵(TB)은 2016년에 134만 명의 목숨을 앗은 여전한 세계적인 건강 위협입니다. 약물 내성 결핵균의 높은 유병률은 의학적 긴급 상황이며 결핵에 대항하는 새로운 약물의 개발이 필요합니다.
피라진아미드를 비롯한 몇 가지 주요 항결핵 약물은 분자 질량이 123.1 g/mol로 일반적인 약물 유사 분자보다 작습니다. 현재 약물 발견 노력은 분자 질량이 약 400 ~ 500 g/mol인 큰 화합물의 스크리닝에 초점을 맞추고 있습니다. 단편(분자 질량 <300 g/mol) 라이브러리는 항결핵 활성에 대해 체계적으로 연구되지 않았습니다. 여기서 저희는 결핵균에 대항하는 전체 세포 활성을 위해 Maybridge Ro3 라이브러리에 있는 1,000개의 단편 컬렉션을 스크리닝했습니다.
스물 아홉 건의 일차 히트(hit)는 피라진아미드와 같거나 더 나은 약물 의존적 성장 억제를 나타냈습니다. 가장 강력한 히트(hit)이며 장내 미생물군에 의해 생성된 대사체인 인돌 프로피온산[IPA; 3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid]을 생체내(in vivo) 프로파일링 하였습니다. 이 분자는 쥐에게 잘 허용되었으며 충분한 약동학적 특성을 보였습니다. 급성 M. tuberculosis 감염된 쥐 모델에서 IPA는 비장에서의 세균 부하를 7배 줄였습니다. 이 연구 결과에 따르면 IPA는 현재 치료법에 대한 추가 치료법으로서 평가되어야 하며 항마이코박테리아 리드 후보를 식별하기 위해 이 단편 라이브러리를 더 자세히 살펴봐야 합니다.
For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.